La decadenza di Poveglia coincise con la guerra di Chioggia (1378 ed 1381 ) allorché si decise di evacuarne la popolazione a Venezia. Nonostante la costruzione di una fortificazione, l’isola fu ugualmente occupata dall’ammiraglio Pietro Doria Genovese che da qui bombardò il monastero di Santo Spirito. Al termine del conflitto Poveglia era completamente devastata e i suoi abitanti, in origine diverse centinaia, erano ridotti a poche decine. Da qui l’isola restò quasi disabitata fino nel 1700, all’epoca della “morte nera” essa divenne un lazzaretto. La peste colpì duramente l’Europa e a Venezia, al fine di evitare la diffusione della malattia il magistrato della sanità dispose che tutti i corpi sarebbero dovuti essere condotti sull’isola di Poveglia per essere bruciati e sepolti in fosse comuni. Successivamente, il provvedimento si estese drammaticamente ai contagiati: Poveglia divenne l’isola della quarantena, dove individui ancora coscienti, a volte non ancora contaminati, venivano condotti a morire lontano da Venezia. Uomini, donne e bambini, consumati dalla malattia. La testimonianza di questo strazio si trova nel terreno di Poveglia stessa, dove sotto placidi vigneti, vengono ancora oggi rinvenuti migliaia di corpi.
Una targa marmorea rinvenuta nella costa ovest riporta la seguente dicitura: “ne fodias vita functi contagio requescunt MDCCXCIII” ossia “non scavate (disturbate) i morti per contagio in vita, riposano 1793”
Nel 1922 a Poveglia venne eretto una clinica per malati di mente, un ospedale e un ospizio. Il manicomio venne poi smantellato nel 1946, ma gli anni in cui esso fu attivo furono i più ricchi di avvenimenti e avvistamenti inquietanti. Sembra infatti che i pazienti dell’ospedale fossero tormentati dalle anime dei morti di peste e che in quei periodi le richieste di trasferimento presso altri centri arrivassero numerosissime alla scrivania del direttivo. Forse non sapevi che diverse fonti indicano in Poveglia il luogo ove, nel 1510, fu seppellito il celebre pittore Giorgione , ma non c’è certezza. Un’altra fonte indica ad esempio l’isola del Lazzaretto Nuovo quale luogo di sepoltura
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